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NGS Next Generation Sequencing

 

 

Next Generation Sequencing NGS

 

Das NGS ist eine innovative Technik, deren Einsatz bei vielen heterogenen Krankheitsbildern helfen kann, deren Ursache eindeutig zu klren.

 

Bei der Anwendung ist zu bercksichtigen, ob die relativ aufwendige, d.h. teure Diagnostik auch klinische Konsequenzen hat.

 

Die Kommission Diagnosebezogene Abrechnungsmodelle der GfH hat deshalb in Zusammenarbeit mit der Kommission Gebhrenordnung des BVDH Indikationen fr den Einsatz der NGS erarbeitet.

 

 

 

Erkrankung

 

 

Indikation

 

 

Stufendiagnostik

 

 

 

 

 

 

 

 

Sensorineurale Hrstrungen

 

 

Eine fachrztliche Untersuchung (FA f. Phoniatrie und Pdaudiologie oder FA f. HNO mit pdaudiologischer Expertise) ist erfolgt. Eine Dokmentation der Krankengeschichte, das Ergebnis eines objektiven Hrtests, z.B. Auditory brain stem response testing (ABR bzw. BAER, BSER) und der Familienanamnese liegt vor.

 

 

zunchst Ausschluss einer Mutation in GJB2 und einer  Deletion in GJB6

 

 

Ausma und Qualitt der Hrstrung lassen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Strung der Sprachentwicklung erwarten oder haben dazu gefhrt.

 

 

Ursachen fr erworbene Hrstrungen sind so weit mglich- ausgeschlossen worden, beispielsweise prnatale "TORCH" Infektionen (Toxoplasmose, Rteln, Cytomegalie und Herpes), Meningitiden, Tumoren, Entzndung).

 

 

Gestattet die Familienanamnese den Rckschluss auf einen Erbgang, besteht eine Indikation nur fr das entsprechende Sub-panel.

 

 

Gestattet die Familienanamnese keinen Rckschluss auf einen Erbgang, besteht zunchst eine Indikation nur fr das Sub-panel autosomal-rezessiv.

 

 

 

 

 

 

 

 

Epilepsie

 

 

Therapierefraktre/ therapieschwierige Epilepsie, generalisiert oder fokal, Beginn vor dem vollendeten dritten Lebensjahr

 

 

vor NGS obligat Array-CGH zum Ausschluss urschlicher CNV

 

 

obligat fachrztliche klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Bercksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234), ohne Hinweis auf spezifische monogene syndromale Erkrankung

 

 

Das Vorliegen eines der folgenden Kriterien sowie weitgehender Ausschlu einer exogenen (i. e. infektisen oder traumatischen) Genese, Indikationsstellung durch Neurologen, Neuropdiater oder Humangenetiker mit schriftlicher Dokumentation zu Krankheitsverlauf und Familienvorgeschichte):

 

 

unklare syndromale Erkrankung mit Krampfanfllen

 

 

epileptische Enzephalopathie mit Beginn im 1. Lebensjahr oder schwerer myoklonische Epilepsie der frhen Kindheit (Dravet/SMEI/GEFS+)

 

 

hierbei zunchst Ausschluss einer SCN1A-Mutation

 

 

 

 

 

 

 

 

Angeborene strukturelle Hirnfehlbildungen

 

 

Im cMRT pr- und/oder postnatal dokumentierte angeborene strukturelle ZNS-Fehlbildung entsprechend einer der unten aufgefhrten Subpanelkategorien:

 

 

isoliert oder gemeinsam mit weiteren strukturellen Fehlbildungen des ZNS oder extrazerebral

 

 

bei Kindern ab dem vollendeten 2. Lebensjahr obligat psychomotorische Entwicklungsverzgerung und/oder Anfallsleiden dokumentiert durch Neuropdiater

 

 

bilaterale cortexisodense periventrikulre nodulre Heterotopien, mindestens 2 pro Seite

 

 

bilaterale cortexisodense Bandheterotopien

 

 

bilaterale Pachygyrie incl. klassischer Lissenzephalie oder Pflasterstein-Lissenzephalie, generalisiert oder frontal betont oder occipital betont

 

 

bei generalisierter oder occipital betonter klassischer Lissenzephalie vorher obligat Ausschluss LIS1(PAFAH1B1)-Deletion mittels MLPA oder Miller-Dieker-FISH und obligat Sequenzierung LIS1(PAFAH1B1)-Gen

 

 

bei Knaben oder Feten mit Karyotyp 46,XY und generalisierter oder frontal betonter klassischer Lissenzephalie vorher obligat Ausschluss DCX-Mutation mittels MLPA und Sequenzierung

 

 

neuronale Organisationsstrung als Polymikrogyrie oder PMG-hnlich, symmetrisch oder ausgedehnte PMG asymmetrisch cMRT-Bildgebung nicht typisch fr fokale cortikale Dysplasie (FCD)

 

 

vor NGS obligat Array-CGH zum Ausschluss urschlicher CNV und sofern vorhanden peripartale Infektionsdiagnostik ohne Hinweis auf urschliche hufige Erreger intrauteriner Infektionen (falls mglich TORCH)

 

 

Holoprosenzephalie

 

 

obligat HPE-MLPA oder Array-CGH, bei pos. Familienanamnese und/oder singulrem oberem Schneidezahn zunchst obligat Ausschluss Mutation SHH-Gen und SIX3-Gen mittels Sequenzierung

 

 

congenitale Mikrozephalie mit Kopfumfang pr- oder perinatal kleiner/gleich -3 SD

 

 

 vorher obligat Array-CGH zum Ausschluss urschlicher CNV und Chromosomenanalyse

 

 

syndromale strukturelle Hirnfehlbildungen unklassifiziert, ggf. auch metabolisch oder mitochondrial bei Kindern nach dem 2. Lebensjahr obligat  tiefgreifende psychomotorische Entwicklungsverzgerung und/oder therapieschwierige Epilepsie, fachrztlich neuropdiatrisch dokumentiert

 

 

obligat fachrztliche klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Bercksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234) ohne Hinweis auf spezifische monogene syndromale Erkrankung

 

 

 

 

 

 

 

 

Prolongierte frhkindliche und juvenile Cholestase

 

 

gesicherte Diagnose einer frhkindlichen/juvenilen Cholestase durch bildgebenden Verfahren (Sonographie und/oder MRT/CT/ERCP) und Leberhistologie (auer bei klinischer Kontraindikation fr eine Biopsie) und obligat richtungsweisender laborchemischer Befundkonstellation und gleichzeitig weitgehendem Ausschluss einer infektisen, autoimmunen und onkologischen Ursache derselben

 

 

kongenitale Gallensuresynthesedefekte: Richtungsweisende laborchemische Befundkonstellation, insbesondere selektiv erniedrigte Gallensuren im Plasma und Aufflligkeiten bei der Analyse der Gallensuren im Urin

 

 

Peroxisomale Erkrankungen/Hepatopathie mit neurologischer Symptomatik: zustzlich neurologische Symptomatik und/oder auffllige wegweisende ZNS-Bildgebung und/oder auffllige richtungsweisende Labordiagnostik in einem spezialisierten Stoffwechsellabor

 

 

Hepatopathien mit Ciliendyskinesie / kongenitale hepatische Fibrose: im Leberbiopsat Hinweis auf Duktalplattenmalformation und/oder nephrologische Beteiligung (z.B. Nierenzysten) und/oder Lateralisationsstrungen (Heterotaxie, z.B. Situs inversus) 

 

 

Cholestatische Erkrankungen durch Mitochondropathie: vorher obligat fachrztliche pdiatrisch- gastroenterologische Untersuchung plus entweder typische laborchemische Befundkonstellation fr Mitochondropathie (z.B. erhhtes Laktat) oder zustzliches Vorliegen richtungsweisender neurologischer Symptome (z.B. Myopathie, Sehstrungen, Hrstrungen, Epilepsie, Ataxie)

 

 

Progressive Familire Intrahepatische Cholestase (PFIC) erniedrigte oder normale GGT-Werte im Serum bei intrahepatischer Cholestase

 

 

Cholestaseerkrankungen mit Gallengangshypoplasie Leberhistologie: verminderte Anzahl der Gallengnge und klinischer Hinweis auf syndromale Grunderkrankung (z.B. Alagille-Syndrom)

 

 

unklassifizierte prolongierte frhkindliche und/oder juvenile Cholestase, ggf. auch mit zustzlichen Organfehlbildungen, auch syndromal, metabolisch oder mitochondrial: vorher obligat fachrztliche pdiatrisch- gastroenterologische Untersuchung und klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Bercksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234) ohne Hinweis auf spezifische syndromale oder monogene  Erkrankung, die kostengnstiger mittels anderen Untersuchungsmethoden erfasst werden kann (z.B. Morbus Wilson, Morbus Meulengracht, CF)

 

 

 

 

 

 

 

 

Erbliche Netzhaut-dystrophien

 

 

Indikationsstellung fr Indexpatient in der Familie durch Facharzt fr Augenheilkunde mit Dokumentation seitengleicher bilateraler Netzhautlsionen anhand richtungsweisender Befunde der retinalen Bildgebung (Ophthalmoskopie, Fundusautofluoreszenz, hochauflsende Optische Kohrenztomographie)  und/oder der retinalen Funktionsdiagnostik (ERG, Flicker, EOG).  Bei Krankheitsbeginn Abgrenzung zentraler Netzhautdystrophien (Morbus Best, X-gebundene juvenile Retinoschisis) von generalisierten Zapfen- Stbchendystrophien (Hinweis auf Verlauf der Erkrankung).  Abgrenzung stationrer  von progredienten Formen der Netzhautdystrophien.  Obligat vorher Ausschluss erworbener Formen einer Netzhautdegeneration.

 

 

Bei typischer Befundkonstellation fr eine Norrie-Erkrankung obligat vorher molekulargenetischer Ausschluss NDP-Mutationen mittels konventioneller Sanger-Sequenzierung und ggf. MLPA.

 

 

In begrndeten Ausnahmefllen bei Verdacht auf X-gebundenem rezessiven Erbgang und fehlendem Untersuchungsmaterial eines mnnlichen Indexpatienten auch Untersuchung weiblicher Risikopersonen mit fehlender klinischer Manifestation bei bekannter reduzierter Penetranz und variabler Expressivitt.

 

 

bilaterale Retinitis pigmentosa

 

 

bilaterale Zapfen-Stbchen-Dystrophie

 

 

Kongenitale Leber Amaurose

 

 

Usher Syndrom obligat Retinitis pigmentosa mit progredienter Hrminderung ohne Beeintrchtigung des vestibulren Systems

 

 

Bardet-Biedl Syndrom obligat Rod cone-Dystrophie und mindestens 2 weitere extraretinale Manifestationen wie Polydaktylie, mentale Retardierung, Stamm-Fettleibigkeit mit Gewicht > P97, Nierenfehlbildungen und/oder Nierenfunktionsstrungen

 

 

 

 

 

 

 

 

Skelettdysplasien

 

 

Obligat pr- bzw. perinatal oder bis zum vollendeten 5. Lebensjahr richtungsweisende biometrische Befunde incl. symmetrisch dysproportioniertem Krperbau und/oder Knochenstruktur, obligat verifiziert in Bildgebung mittels prnatalem Ultraschall und/oder fetalem MRT oder obligat postnatal mittels Rntgendiagnostik/CT und ggf. histologischer Befunde post mortem.

 

 

isoliert oder gemeinsam mit Fehlbildungen auerhalb des Skelettsystems

 

 

bei jeder vorgeburtlichen Diagnostik obligat Befundsicherung durch Organultraschall entsprechend Qualifikation DEGUM II oder III

 

 

ggf. auch an Untersuchungsmaterial eines aufflligen Feten oder verstorbenen Indexpatienten, in begrndeten Ausnahmefllen auch bei der Mutter des Indexpatienten oder anderen Angehrigen 1. Grades bei konkretem Kinderwunsch

 

 

Chondrodysplasien pr- oder perinatal mit oder ohne Thoraxdystrophie

 

 

bei Rhizomelie und/oder engem Thorax vorher obligat Ausschluss spezifische Hotspot-Mutationen in FGFR3 fr Achondroplasie und/oder Thanatophore Dysplasie

 

 

Skelettdysplasien mit multiplen Gelenk-Luxationen

 

 

Osteogenesis imperfecta und andere Skelettdysplasien mit verringerter Knochendichte

 

 

Skelettdysplasien bei Mukopolisaccharidosen und anderen Speicherkrankheiten

 

 

Skelettdysplasien mit erhhter Knochendichte

 

 

Syndromale Skelettdysplasien mit mindestens einer zustzlichen strukturellen Organfehlbildung (z.B. renal, kardial, cerebral): vorher obligat fachrztliche pdiatrische und/oder prnatalmedizinische Diagnostik und Dokumentation der zustzlichen Organfehlbildungen mittels bildgebender (z.B. Ultraschall, MRT) und ggf. Funktionsdiagnostik und obligat fachrztliche klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Bercksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234)

 

 

 

 

 

 

 

 

Schwere primre Immundefekte im Kindesalter

 

 

fachrztliche pdiatrisch-hmato-onkologische Untersuchung mit richtungsweisender laborchemischer/hmatologischer Befundkonstellation und ggf. typischem Befund im Knochenmarkspunktat  sowie weitestgehendem Ausschluss exogener urschlicher Faktoren oder monogener syndromaler Formen, welche kostengnstiger mit anderen Verfahren incl. Sanger-Sequenzierung diagnostisch zu sichern sind.

 

 

Nicht-immunologisch bedingte Zytopenien bzw. aplastische Anmien

 

 

Persistierende Zytopenie einer oder mehrerer hmatologischer Zellreihen nachgewiesen in mindestens 2 unabhngigen Untersuchungen mit oder ohne klinische Manifestation.

 

 

Immunbedingte Zytopenien bzw. aplastische Anmien

 

 

Verdacht auf Immun-Zytopenie einer oder mehrerer hmatologischer Zellreihen mit oder ohne klinische Symptomatik bei typischer laborchemischer/hmatologischer Befundkonstellation und typischem Knochenmarkspunktat und ohne morphologischen Hinweis auf hmatopoetische Insuffizienz (DD: Aplastische Anmie).

 

 

Fakultativ Nachweis anderer autoimmunologischer Reaktionen in diversen Zielorganen. Fakultativer Nachweis  CD4-/CD8- T-Zellen

 

 

Schwere kongenitale Immundefekte (SCID)

 

 

obligat wiederholte untypisch schwere Infektionen antibiotisch und/oder stationr behandlungsbedrftig und zustzlich mindestens ein weiteres fakultatives Kriterium:

 

 

Fakultativ: klinisch manifeste Infektion mit opportunistischen Krankheitserregern (Pneumocystis carinii, Mykosen o..) und/oder zustzliche Autoimmunphnomene (Ekzem, Arthritiden, Thrombozytopenien, hmolytische Anmie u.a.) und/oder Zytopenien einzelner Zellreihen und/oder typische Ergebnisse in der Flowzytometrie. Ggf. zustzliche angeborene Fehlbildungen und/oder psychomotorische Entwicklungsverzgerung.

 

 

 

 

 

 

 

 

Muskel-erkrankungen

 

 

Klinische Manifestation mit Onset vor dem 30. Lebensjahr und progredientem Verlauf,

 

 

Indikationsstellung durch Neurologen, Neuropdiater oder Humangenetiker mit schriftlicher Dokumentation (Krankheitsverlauf, Familienvorgeschichte),

 

 

Erworbene Ursachen (z. B. Entzndung) sind differentialdiagnostisch ausgeschlossen

 

 

Sofern eine Muskelbiopsie bereits erfolgt ist: Nachweis eines myopathischen Gewebesyndroms. Histologische und immunhistologische Untersuchung liefern keinen konkreten Hinweis auf die genetische Ursache,

 

 

Ausschluss von Mutationen des DMD-Gens bei V. a. X-chromosomale Muskeldystrophie

 

 

Ausschluss von Mutationen am FSHD1-Locus bei Beteiligung des Schultergrtels

 

 

 

 

 

 

 

 

Hereditre Neuropathien, spinale Muskelatrophien

 

 

Es ist eine fachrztliche neurologische oder neuropdiatrische oder pdiatrische Untersuchung erfolgt, aufgrund derer die Diagnose einer peripheren Neuropathie oder einer spinalen Muskelatrophie bzw. Motoneuropathie mit fakultativer Beteiligung des 1. Motoneurons gestellt wird. Ein schriftlicher Bericht dokumentiert die Familienanamnese, die individuelle Krankengeschichte, den Neurostatus sowie Voruntersuchungen.

 

 

Ausschluss einer CMT Typ IA aufgrund einer Deletion des PMP22-Gens bei demyelinisierender Polyneuropathie;

 

 

Es liegt eine positive Familienanamnese vor

 

 

Ausschluss einer Duplikation des PMP22-Gens beim Phnotyp der hereditren Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen" (HNPP)

 

 

ODER

 

 

Ausschluss einer Deletion des SMN1-Gens  bei klinischem Verdacht auf eine SMA Typ I-III

 

 

es liegt eine Manifestation in den ersten 10 Lebensjahren vor

 

 

Ausschluss einer Repeat-Expansion des C9ORF72-Gens bei einer Motoneuropathie mit Beteiligung des 1. und 2. Motoneurons

 

 

ODER

 

 

es liegt eine Manifestation nach dem 10. Lebensjahr vor und erworbene Neuropathien sind (ggf. entsprechend den Leitlinien der Fachgesellschaften, fr Erwachsene aktuell gltige Leitlinie der Deutschen Gesellschaft fr Neurologie (DGN): Diagnostik bei Polyneuropathie) mindestens soweit ausgeschlossen, wie durch nicht-invasive Untersuchungen mglich.

 

 

 

 

 

 

 

 

Degenerative neurologische Erkrankungen

 

 

Es ist eine fachrztliche neurologische Untersuchung erfolgt. Ein schriftlicher Bericht dokumentiert Krankengeschichte, Neurostatus, Familienanamnese.

 

 

Ausschluss einer Repeat-Expansion im FXN-Gen (Friedreich-Ataxie) wenn kein Hinweis auf dominant erbliche Erkrankung

 

 

Erworbene Ursachen und nicht-degenerative Ursachen der fhrenden Symptomatik sind ausgeschlossen worden (beispielsweise Tumor und Kompressionssyndrom, Durchblutungsstrung, Entzndung).

 

 

Ausschluss von  SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6 (CAG-Repeat-Expansion) bei Hinweis auf dominant erbliche Erkrankung

 

 

Die Erkrankung ist klinisch progredient

 

 

Ausschluss einer Mutation im SPAST-Gen (Sanger-Sequenzierung und Gendosis) bei Verdacht auf erbliche Paraplegie

 

 

Ausschluss der GAG-Deletion im TOR1A-Gen (DYT1) bei Verdacht auf eine erbliche Dystonie

 

 

Ausschluss einer PARK2-Mutation (Sequenzierung und Gendosis) bei Verdacht auf eine erbliche Parkinson-Erkrankung (in der Familie muss ein weiterer Erkrankungsfall mit idiopathischer Parkinson-Erkrankung dokumentiert sein)  

 

 

 

 

 

 

 

 

Kognitive Entwicklungs-strung (geistige Behinderung) mit oder ohne Fehlbildungen

 

 

Es ist eine neuropdiatrische Untersuchung erfolgt. Ein schriftlicher Bericht dokumentiert Krankengeschichte, Neurostatus, Familienanamnese. Die Voraussetzung fr die Berechnungsfhigkeit der GOP 11500 sind erfllt

 

 

vor NGS obligat Array-CGH zum Ausschluss urschlicher CNV und Untersuchung auf Fragiles X-Syndrom

 

 

Liegt ein Hinweis auf eine X-gekoppelte Erkrankung vor (mnnlicher Indexpatient und Mutter mit signifikant verschobener X-Inaktivierung bzw. mehrere mnnliche Patienten in der mtterlichen Linie) sollte unabhngig von der angereicherten Genliste eine Auswertung X-gekoppelter Retardierungsgene (inklusive Gendosisanalyse fr hemizygote Exon-Deletionen) erfolgen.

 

 

Ausschluss einer exogenen (i.e. infektisen, immunologischen, traumatischen, anderen metabolischen oder genetischen) Genese und die Indikationsstellung durch Neurologen, Neuropdiater oder Humangenetiker mit schriftlichen Dokumentation (Krankheitsverlauf, Familienvorgeschichte)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mitochon-driopathien

 

 

Leigh-Syndrom bei Kindern oder Erwachsenen

 

 

Mitochondriale Enzephalomyopathie mit oder ohne Beteiligung anderer Organe (Herz, Leber, etc)

 

 

Ausschluss einer Mutation in SURF1 und MTATP6

 

 

Chronisch Progressiv Externe Ophthalmoparese (CPEO)

 

 

Ausschluss einer Mutation in POLG

 

 

Infantile Laktatazidose

 

 

Ausschluss einer Mutation in POLG und singulren MT-DNA Deletion

 

 

Mitochondriale Kardiomyopathie

 

 

Ausschluss einer Mutation in PDAH1, MTATP6, SURF1 und PDH1

 

 

Mitochondriale Hepato(enzephalo)pathie

 

 

Ausschluss einer Mutation SCO2, TAZ und AARS2

 

 

Defekt der Atmungskettenkomplexe I, II, III, IV, V oder Pyruvatdehydrogenase

 

 

Ausschluss einer Mutation in POLG und DGOUK

 

 

Defekt der Coenzym Q10 Biosynthese

 

 

Ausschluss einer Mutation in ADCK3 und ETFDH